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研發故事

2020年3月17日,由中國醫學科學院、北京協和醫學院藥物研究所歷時21年研制的“桑枝總生物堿及其片劑”,獲國家藥品監管局批準上市,適應癥為2型糖尿病,成為十幾年來我國首個獲批的降血糖中藥創新藥,也是糖尿病治療領域唯一的植物來源有效組分天然藥物。北京五和博澳藥業有限公司為桑枝總生物堿片的上市許可持有人。


作為中西合璧,跨學科、跨領域集成的原創性成果,桑枝總生物堿片不同于傳統中藥,也不同于現有化藥,兼具化藥與中藥的綜合臨床優勢。


項目研究得到國家十一五、十二五、十三五重大新藥創制專項、國家中醫藥管理局開發專項、國家自然基金,北京市自然基金,北京市創新藥物、十病十藥專項、重大項目轉化, 中關村重大前沿原創高精尖項目,廣西自治區科技專項,中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程、藥物所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室項目等多項基金支持,獲中國發明專利、美國和日本PCT專利授權。作為重大專項成果,該項目列入藥審中心(CDE)優先評審品種,得到國家藥監局、藥品審評中心的大力支持與積極推進。


中國醫藥報以“守正創新,21年磨一劍,中藥創新藥桑枝總生物堿片獲批上市”為題, 對產品獲批消息給予頭版頭條報道。


從立項到獲批上市,歷經20多年時間,凝聚著幾代科學家的心血。桑枝總生物堿片的研發過程,充分體現了“傳承精華,守正創新,加快推進中醫藥現代化、產業化”的發展理念。


源于《本草綱目》有關于桑白皮、桑葉和蠶沙治消渴病的記載,90年代初,藥理學家謝明智教授帶領團隊,通過體內外藥理學研究,對百余種中藥植物進行篩選,首次發現了桑枝水和/或醇提取物具有很強的α葡萄糖苷酶抑制劑作用,在此基礎上,開發了治療糖尿病的中藥粗制劑“桑枝顆?!?,于1999年上市。這部分研究工作不僅為??浦参镏委熛什√峁┝嗣鞔_的現代醫學理論依據,也為后續桑枝總生物堿片研發奠定了基礎。


桑枝總生物堿片


受當時科研條件限制,“桑枝顆?!比圆扇鹘y的水提醇沉工藝,降血糖物質基礎不明確,無法實現質量可控,僅以當時大多采用的“多糖”作為質控指標,作為傳統粗制劑,市場認可度低,與化藥相比沒有競爭力。


為實現物質基礎明確,作用機理清楚,知其然知其所以然,1999年, 中國醫學科學院藥物研究所劉玉玲教授提出對桑枝降血糖有效部位及其制劑進行立項研發。由劉玉玲教授、申竹芳教授領銜,依托醫科院藥物所完整的新藥研發鏈條和現代科技支撐,多學科協作聯合攻關,在粗制劑基礎上,展開深入系統的研究,突破了系列技術壁壘。院企產學研合作,完成了高標準臨床研究,成功實現了產品化、產業化和現代化。


突破系列技術壁壘

桑屬植物為藥材開發降糖新藥,備受日本、歐洲以及國內眾多研究機構的關注,但由于制約環節多、技術壁壘高、系統集成難度大,始終未能成藥。


1、微量水溶性生物堿的富集

桑枝,是種桑養蠶的副產物,以桑枝為藥材開發降糖藥,變廢為寶,更具資源優勢。但無論是桑葉、桑根皮還是桑枝,生物堿含量均極低,不足0.1%,且為水溶性成分,要達到中藥有效部位50%以上的技術要求,極具考驗。


依托現代天然藥物分離技術,經歷了上萬次的試驗、優化,最終確定了工藝條件,生物堿富集近1000 倍,總生物堿含量穩定在60%左右。


桑枝總生物堿片


2、化學結構的準確鑒定

研究團隊采用通過元素分析、紅外、核磁、高分辨質譜、液質聯用、離子色譜等多種分析技術,對桑枝總生物堿活性成分進行分離與鑒定,明確了活性成分由DNJ、FA、DAB等多羥基生物堿組成。


3、復雜成分的質量控制

桑枝水溶性提取物中,生物堿為微量成分,而更多的是氨基酸、多糖、有機酸等,組成復雜。依托多種現代儀器與分析手段,不僅對總生物堿及其組成比例進行準確定量,還對非生物堿成分進行了定性與定量,有效部位提取物中,總定量成分達90%以上。


此外,還對樹脂殘留、重金屬等進行嚴格監控,限量均<10ppm。


4、劑型先進

在確??诟?、硬度和脆碎度的前提下,產品還具有良好的崩解性,在口腔唾液作用下,可實現快速崩散,對于存在咀嚼功能障礙的患者,提高用藥順應性。


5、產業化發展

藥物所研發團隊與五和博澳合作,攻克了成果轉化和產業化發展的制約,構建了全國首條針對水溶有效組分提取分離的自動化智能制造生產線,工藝重復性好,總生物堿含量及生物堿組成比例均一穩定。


廣泛藥理作用及臨床綜合優勢

由北京協和醫院牽頭,31家臨床機構參與,開展了與化藥頭對頭比較以及與安慰劑比較的兩項隨機雙盲試驗,完成上千例大樣本臨床研究。


糖尿病發病機理復雜,對治療藥物的廣泛藥理作用提出更高要求。傳統中藥可改善中醫證候,有利于控制并發癥的發生發展,但單獨使用難以實現對降糖金標準“糖化血紅蛋白HbA1c”的有效控制,成為明顯缺陷?;瘜W藥物降HbA1c效果得到臨床驗證,不同作用機制的化藥,降糖化強度和達標率有所不同,但化學藥物大多為單一靶點設計,在中醫證候方面的療效不及中藥,存在治療短板。


作為中藥有效組分天然藥物,桑枝總生物堿片兼具中藥和化藥的綜合優勢,一方面可顯著改善中醫證候,另一方面,單獨使用可降低HbA1c1.0%,糖化達標率53.3%;對于二甲雙胍控制不佳的患者,聯合使用可降低糖化0.9%,使41.4%的患者糖化進一步達標。


對腸道降糖靶點糖苷酶的抑制作用,是最早發現的桑枝總生物堿的降糖機理,因其對糖苷酶選擇性顯著優于拜唐蘋,精制抑制雙糖酶,不會導致淀粉在腸道內堆積、發酵,患者出現腹瀉、腹脹、排氣的不良反應減少50%,且持續時間更短。尤其適合碳水化合物為主食結構的中國人群。


桑枝總生物堿口服后主要分面于胃腸道,部分吸收入血,但不經肝肝代謝,原形排出無蓄積,藥代特征為全身靶點作用奠定了基礎。除糖苷酶抑制作用外,后續研究發現,桑枝總生物堿還具有調節糖脂代謝、保護β細胞、刺激GLP-1分泌、改善腸道微生態等廣泛藥理作用。目前臨床已明確控制體重以及調節脂質代謝的作用,后續IV期研究還將對代謝綜合征、心血管保護等綜合獲益作進一步評價。